При Х-сцепленных заболеваниях аномальный ген находится на Х-хромосоме. Х-сцепленные заболевания значи­тельно отличаются от аутосомных заболеваний.

Поскольку лица женского пола наследуют две ко­пии Х-хромосомы, они могут быть гетерозиготны и иногда гомозиготны по любому аллелю в опреде­ленном локусе. Поэтому у женщин Х-сцепленные гены проявляются так же, как аутосомные гены. В результате инактивации Х-хромосомы (этот про­цесс носит случайный характер и происходит на ранних этапах эмбриогенеза у лиц женского пола) в каждой клетке организма активна только одна X- хромосома. Значит у женщин, гетерозиготных по мутантному Х-сцепленному аллелю, продукт нор­мального гена вырабатывается в количестве 50 % от нормального, что происходит и у гетерозигот при аутосомно-рецессивных состояниях. Обычно та­кого количества продукта гена достаточно для нор­мальных фенотипических проявлений. Поскольку мужчина наследует только одну Х-хромосому, он гемизиготен по всем генам Х-хромосомы, и все гены экспресси­руются. В случае наследственной передачи Х-сцепленного мутантного гена развиваются фенотипи­ческие проявления заболевания, так как У-хромосома не содержит нормальные аллели, способные компенсировать функцию мутантного гена.

Х-сцепленное наследование рецессивного типа

Для Х-сцепленного наследования рецессивного типа характерны следу­ющие признаки:

• частота встречаемости заболевания значитель­но выше у мужчин;
• у гетерозиготных женщин-носителей феноти­пические проявления заболевания обычно от­сутствуют;
• ген передается от больного мужчины ко всем его дочерям, и у сына любой из его дочерей риск наследования гена составляет 50%;
• мутантный ген не передается от отца к сыну;
• мутантный ген может передаваться через серию носителей женского пола, тогда связь между всеми больными мужчинами устанавли­вается через женщин-носителей;
• значительная часть спорадических случаев за­болевания является следствием новой мутации.

Существуют ситуации, в которых возможно развитие фенотипических проявлений Х-сцепленного наследования у лиц женского пола. Если оба родителя есть носителями Х-сцепленного рецессивного гена, девочка может получить му­тантный ген в гомозиготном состоянии. Но в связи с тем, что Х-сцепленное наследование рецессивного типа бывает ред­ко, эта ситуация маловероятна (за исключением близкородственных браков). Девочки с синдромом Тернера, для которого характерен набор хромосом 45,X, являются гемизиготами по всем генам, содержащимся на Х-хромосоме; в этом случае экспрес­сируются все гены, содержащиеся во всех локусах Х-хромосомы, как у мужчин. Наконец, поскольку инактивация Х-хромосомы носит слу­чайный характер, у плода она подчиняется зако­ну нормального распределения. Поэтому у небольшой части женщин возможна практически полная инактивация одной Х-хромосомы. Такой патологический (асимметричный) характер инак­тивации Х-хромосомы часто наблюдается у женщин с фенотипическими проявлениями X-сцепленных рецессивных заболеваний.

Гемофилия А: типичный пример Х-сцепленного на­следования рецессивного типа. Гемофилия А (классическая гемо­филия) характеризуется дефицитом фактора VIII свертывания, что приводит к длительным кровотечениям после травм, выпадению зубов, не­возможности хирургических , рецидивам кровотечения после остановки первичного крово­течения и отсроченным кровотечениям. Дебют клинических проявлений и частота эпизодов кровотечения зависят от коагулирую­щей активности фактора VIII; существуют тяже­лые и легкие формы заболевания. Тяжелые случаи обычно диагностируются в младенческом возрасте, легкие случаи могут оставаться не распознанными до подросткового или зрелого возраста. В резуль­тате асимметричной инактивации Х-хромосомы у 10% женщин-носителей могут быть кровотечения легкой степени тяжести.

Диагноз гемофилии А устанавливается при определении низкой коагулирующей активности фактора VIII при условии нормального уровня фактора Виллебранда. Молекулярно-генетиче­ское исследование выявляет от­ветственные за развитие заболевания мутации примерно у 90 % пациентов. Нет необходи­мости проводить это исследование во всех случаях, но оно вполне доступно. Молекулярно-генетическое исследование применяется при генетическом консультировании членов семьи из группы риска и иногда для диагностики случаев заболевания с легкими клиническими проявлениями.

Гемофилия А имеет Х-сцепленное наследование рецессивного типа. Риск развития заболевания у сиблингов пробанда зависит от того, есть ли мать носителем мутантного гена. Риск передачи мутантного гена Б8 от женщины-носительницы составляет 50% при каждой беременности. Если мутация передается сыновьям, у них развиваются фенотипические проявления заболевания; дочери, которым передается мутация, становятся носите­лями мутации. Больные мужчины переда­ют мутацию всем дочерям, не сыновьям.

Х-сцепленное наследование доминантного типа

Х-сцепленные заболевания рассматриваются как доминантные, если заболевание регулярно про­является у гетерозиготных женщин-носителей. Характерные особенности Х-сцепленного доминантного:

• заболевание фенотипи­чески проявляется у всех дочерей и не развивается у сыновей больного мужчины;
• у сыновей и доче­рей больных женщин риск передачи заболевания по наследству составляет 50%;
• редкие Х-сцепленные доминантные заболевания чаще встречаются у женщин, однако заболевание у женщин характеризуется более легкими (хотя и вариабельными) фенотипиче­скими проявлениями.

Известно только несколько болезней с Х-сцепленным наследованием доминантного типа. Одно из них - гипофосфатемический рахит. Хотя этим заболева­нием страдают оба пола, у мужчин заболевание протекает тяжелее. Некоторые редкие Х-сцепленные заболевания раз­виваются почти исключительно у женщин, так как гемизиготное состояние по данному гену у плодов мужского пола приводит к смерти. К та­ким относится недержание пигмен­та, которое проявляется в виде поражения кожи, волос, зубов и ногтей. Поражение кожи проходит характерные стадии, начиная от об­разования волдырей на коже в младенческом воз­расте, затем появляются бородавчатые высыпания (и сохраняются несколько месяцев), в конечном итоге сменяющиеся участками гипер- и гипопиг­ментации. Наблюдаются алопеция, гиподонтия, аномальная форма зубов и дистрофические изме­нения ногтей. У некоторых пациентов выявляют­ся аномалии сосудов сетчатки, вызывающие пред­расположенность к отслоению сетчатки в раннем возрасте, задержка психомоторного раз­вития или умственная отсталость. Диаг­ноз болезни недержания пигмента устанавливается на основании клинических данных и в некоторых случаях подтверждается при проведении биопсии кожи. У пораженных женщин риск передачи мутантного аллеля IKBKG потомству составляет 50 %. Пораженный плод муж­ского пола нежизнеспособен. Предполагаемый про­цент рождения живых детей составляет 33% непо­раженных заболеванием девочек, 33% пораженных девочек и 33% здоровых мальчиков.

X-сцепленное рецессивное наследование (англ. X-linked recessive inheritance ) - один из видов сцепленного с полом наследования. Такое наследование характерно для признаков, гены которых расположены на Х-хромосоме и которые проявляются только в гомозиготном или гемизиготном состоянии. Такой тип наследования имеет ряд врождённых наследственных заболеваний у человека, эти заболевания связаны с дефектом какого-либо из генов, расположенных на половой Х-хромосоме, и проявляются в случае, если нет другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена. В литературе встречается сокращение XR для обозначения X-сцепленного рецессивного наследования.

Для Х-сцепленных рецессивных заболеваний характерно, что обычно поражёнными являются мужчины, для редких Х-сцепленных заболеваний это справедливо почти всегда. Все их фенотипически здоровые дочери являются гетерозиготными носительницами. Среди сыновей гетерозиготных матерей соотношение больных и здоровых равно 1 к 1.

Частным случаем Х-сцепленного рецессивного наследования является крисс-кросс наследование (англ. criss-cross inheritance , также наследование крест-накрест ), в результате которого признаки отцов проявляются у дочерей, а признаки матерей - у сыновей. Название такому типу наследования дал один из авторов хромосомной теории наследования Томас Хант Морган. Он впервые описал такой тип наследования для признака цвета глаз у дрозофилы в 1911 году. Крисс-кросс наследование наблюдается тогда, когда мать является гомозиготой по рецессивному признаку, локализованному в Х-хромосоме, а у отца в единственной Х-хромосоме имеется доминантный аллель этого гена. Выявление такого вида наследования при анализе расщепления является одним из доказательств локализации соответствующего гена на Х-хромосоме.

Особенности наследования рецессивных признаков, сцепленных с полом, у человека

У человека, как у всех млекопитающих, мужской пол гетерогаметный (XY), а женский пол гомогаметный (XX). Это означает, что у мужчин только одна Х- и одна Y-хромосома, а у женщин имеется две Х-хромосомы. В Х-хромосомах и Y-хромосомах есть небольшие гомологичные участки (псевдоаутосомные регионы). Наследование признаков, гены которых расположены в этих областях, аналогично наследованию аутосомных генов, и в этой статье оно не рассматривается.

Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными. Рецессивные признаки не проявляются у гетерозиготных особей в присутствие доминантного признака. Так как у мужчин есть только одна Х-хромосома, мужчины не могут быть гетерозиготными по тем генам, которые находятся в Х-хромосоме. По этой причине у мужчин возможны всего два состояния X-сцепленного рецессивного признака:

• при наличии в единственной Х-хромосоме аллеля, детерминирующего признак или расстройство, у мужчины проявляется таковой признак или расстройство, а все его дочери получают от него этот аллель вместе с Х-хромосомой (сыновья получат Y-хромосому);
• если такового аллеля в единственной в Х-хромосоме нет, то у мужчины этот признак или расстройство не проявляется и потомству не передаётся.

Так как у женщин две Х-хромосомы, то для Х-сцепленных рецессивных признаков у них возможны три состояния:

• аллель, определяющий этот признак или расстройство, отсутствует в обеих Х-хромосомах - признак или расстройство не проявляется и потомству не передаётся;
• аллель, определяющий признак или расстройство, присутствует только в одной Х-хромосоме - признак или расстройство обычно не проявляется, а при наследовании примерно 50 % потомков получают от неё этот аллель вместе с Х-хромосомой (другие 50 % потомков получат другую Х-хромосому);
• аллель, определяющий признак или расстройство, присутствует в обеих Х-хромосомах - признак или расстройство проявляется и потомству передаётся в 100 % случаев.

Некоторые расстройства, наследующиеся по X-сцепленному рецессивному типу, могут быть настолько тяжёлыми, что приводят к внутриутробной гибели плода. В этом случае среди членов семьи и среди их предков может не быть ни одного известного больного.

Женщины, которые имеют только одну копию мутации, называются носителями. Обычно такая мутация не выражается в фенотипе, то есть никак не проявляется. Отдельные заболевания с Х-сцепленным рецессивным наследованием всё же имеют некоторые клинические проявления у женщин-носителей вследствие механизма дозовой компенсации, благодаря которому в соматических клетках случайно инактивируется одна из Х-хромосом, и в одних клетках организма экспрессируется один Х-аллель, а в других - другой.

Некоторые X-сцепленные рецессивные заболевания человека

Распространённые

Часто встречающиеся X-сцепленные рецессивные заболевания:

• Наследственное нарушение цветового зрения (дальтонизм). Разной степенью слабостью красно-зелёного восприятия в Северной Европе страдают примерно 8 % мужчин и 0,5 % женщин.
• X-сцепленный ихтиоз. На коже пациентов появляются сухие огрубевающие участки вследствие избыточного накопления сульфированных стероидов. Встречается у 1 из 2000-6000 мужчин.
• Мышечная дистрофия Дюшенна. Заболевание, сопровождающееся дегенерацией мышечной ткани и приводящее к смерти в молодом возрасте. Встречается у 1 из 3600 новорожденных мужского пола.
• Гемофилия A (классическая гемофилия). Заболевание, связанное с недостаточностью VIII фактора свёртываемости крови, встречается у одного из 4000-5000 мужчин.
• Гемофилия B. Заболевание, связанное с недостаточностью IX фактора свёртываемости крови, встречается у одного из 20 000-25 000 мужчин.
• Мышечная дистрофия Беккера. Заболевание аналогичное мышечной дистрофия Дюшенна, но протекающее несколько мягче. Встречается у 3-6 из 100 000 новорожденных мужского пола.
• Синдром Кабуки - множественные врождённые дефекты (пороки сердца, дефицит роста, потеря слуха, аномалии мочевыводящих путей) и умственная отсталость. Распространённость 1:32000.
• Синдром нечувствительности к андрогенам (синдром Морриса) - индивид с завершённым синдромом обладает женской внешностью, развитой грудью и влагалищем, несмотря на кариотип 46XY и неопустившиеся яички. Частота встречаемости от 1:20 400 до 1:130000 новорожденных с кариотипом 46,XY.

Редкие

• Болезнь Брутона (врождённая агаммаглобулинемия). Первичный гуморальный иммунодефицит. Встречается среди мальчиков с частотой 1:100000 - 1:250 000.
• Синдром Вискотта-Олдрича - врождённый иммунодефицит и тромбоцитопения. Распространённость: 4 случая на 1 000 000 новорожденных мужского пола.
• Синдром Лоу (окулоцереброренальный синдром) - скелетные аномалии, разнообразные почечные нарушения, глаукома и катаракта с раннего детства. Встречается с частотой 1:500 000 новорожденных мужского пола.
• Синдром Аллана-Херндона-Дадли - редкий синдром, встречающийся только у мужчин, при котором нарушено постнатальное развитие головного мозга. Синдром вызван мутацией в гене MCT8, кодирующем белок, транспортирующий тиреоидный гормон. Впервые описан в 1944 году.

Классификация наследственных болезней (рабочая).

Классификация наследственных болезней

Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания, семейные и спорадические заболевания.

Врожденными являются болезни, с которыми ребенок появляется на свет, они могут быть наследственными и ненаследственными. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода – тератогенное действие (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).

Семейные болезни - могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д. (нарпимер, семья шахтеров, семья голубеводов и т.д.)

Спорадические заболевания – связаны с первичным возникновением мутации.

1. Генные болезни
2. Мультифакториальные заболевания (болезни с наследственным предрасположением)
3. Хромосомные болезни
4. Генетические болезни соматических клеток
5. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни геномного импринтинга, однородительские дисомии).

Генные болезни (около 4,5 тыс.)

Причина - генные мутации. Закономерности их наследования соответствуют менделеевским правилам расщепления в потомстве. При этом принимается, что речь идет о полной форме наследственной патологии, т.е. патологические гены присутствуют во всех клетках организма.

Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:

Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.

Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (подробно описаны в учебнике - стр. 115):

1. Отсутствием синтеза белка. Пример: фенилкетонурия (отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы - накапливается фенилаланин)

2. Синтезом аномального белка. Пример: серповидно-клеточная анемия (гидрофильный глутамин → на гидрофобный валин, он не выполняет кислород-акцепторную функцию, при недостатке кислорода кристаллизуется - эритроциты имеют серповидную форму)

3. Недостаточным синтезом белка. Пример: β-талассемия (гемоглобинопатия) – торможение синтеза ß-цепи Нв, à цепь синтезируется нормально, при этом синтез нормального Нв А снижается, но увеличивается синтез НвА2 иНвF.

4. Избыточным синтезом белка. Пример: первичный гемохроматоз (избыточный синтез глобина, перенагруженность эритроцитов гемоглобином и соответственно железом, → гемосидероз паренхиматозных органов).

Таков же принцип патогенеза (т.е. мутантный ген → патологический первичный продукт) и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к возникновению врожденных пороков развития (полидактилии (добавочные пальцы на руках или ногах) и др.).

Молекулярные изменения проявляются на клеточном уровне . Клетка как бы берет на себя удар от первичного патологического эффекта гена. Мишенью в данном случае служат клеточные структуры (мембраны клеток, лизосомы и т.д.).

Пример: гликогенозы (болезни накопления). Характеризуются накоплением в клетках печени и мышц полимеров гликогена. Механизм связан с нарушением процессов гликогенолиза из-за отсутствия ферментов расщепления гликогена.

Другой пример, где мишенью является мембрана клеток: нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при наличии мужского (XY) генотипа к развитию женского фенотипа (это синдром тестикулярной феминизации).

Следующим уровнем патогенеза генных болезней является органный уровень . Он является производным от молекулярного и клеточного уровней патологических изменений.

Пример: алкаптонурия. Механизм развития обусловливается отложением накапливающейся в крови гомогентизиновой кислоты в суставных хрящах и клапанах сердца, что ведет к тугоподвижности суставов и порокам сердца.

Классификация генных болезней:

1. аутосомные – доминантные и рецессивные.

2. сцепленные с полом – доминантные и рецессивные.

Аутосомные доминантные генные болезни При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.

Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний:

2. Передача патологического признака возможна от любого из родителей.

3. Частота индивидуального поражения среди потомков больного - 50%.

4. Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности).

Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена пробиться в признак. Она показывает, какой % носителей патологического гена обнаруживает соответствующий фенотип. При высокой пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают перескоки заболеваний через поколение.

Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, т.е. человек может быть носителем патологического гена, но ген может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа. В этом случае говорят о неполной пенетрантности и о варьирующей экспрессивности.

Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена. Пример: шестипалость, но шестой палец – короткий, слабое проявление унаследованного признака.

Примеры аутосомных доминантных заболеваний: короткопалость, многопалость, множественный полипоз кишечника, врожденный птоз век, ахондроплазия, врожденная куриная слепота (не поддающаяся лечению витамином А, т.к. есть куриная слепота, которая лечится витА), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика), хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома: хорея - гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и неба; деменция - слабоумие) и др. Экспрессивность при хорее Гентингтона может варьировать от нистагма до полной деменции - это свидетельствует о клиническом полиморфизме наследственных заболеваний.

Аутосомные рецессивные генные болезни . Проявляются только в гомозиготном состоянии.

Особенности передачи рецессивных аутосомных заболеваний :

1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.

2. Родители больного фенотипически здоровы, являются гетерозиготами, носителями патологического гена, что обнаруживается только в случае рождения больного ребенка.

3. При этом риск рождения больного ребенка 25%.

4. Если болен один из родителей дети обычно здоровы.

5. Нередко родители больного ребенка являются родственниками (выше вероятность быть носителями одного и того же рецессивного гена). По данным ВОЗ, сегодня миллионы жителей планеты заключают кровно-родственные браки. В нашей стране это явление широко распространено в Азии, где 20% всех браков - родственные. В каждой 60-ой такой семье рождается ребенок с наследственной патологией. На Западе тоже распространены внутрисемейные браки и высока частота наследственных заболеваний, например, в фермерских регионах Финляндии.

Примеры: энзимопатии - наследственные дефекты обмена углеводов (пример, галактоземия), липидов (пример- сфинголипидозы), аминокислот (пример– фенилкетонурия, альбинизм); витаминов, эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни.

Другой пример: каналопатии - муковисцидоз - легочная и кишечная форма. (характеризуется образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты).

Х-сцепленные доминантные болезни .

Особенности передачи доминантных болезней, сцепленных с полом:

1. Поражаются и мужчины и женщины. Но больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.

2. Все дочери больного отца будут больными, сыновья здоровы.

3. Если мать гомозиготна по данному признаку, то все потомство будет больным, если гетерозиготна - больными будут 50% сыновей и дочерей, т.е. 50% детей.

4. В среднем гетерозиготные женщины болеют менее тяжело, чем гемизиготные мужчины.

Примеры: дефект зубной эмали, аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз, он приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей, волос головы - тяжелые формы только у мужчин) и др.

Особенности передачи :

1. Передача патологического гена происходит от отца дочери, все дочери больного отца - фенотипически здоровые носители.

2. Женщина-носитель передаст патологический ген 50% своих детей.

3. Больной мужчина может получить патологический ген только от матери.

4. Женщина-носитель может получить патологический ген как от матери, так и от отца.

5. Женщины болеют редко. Почему? Рождение больной дочери возможно только в случае брака гемизиготного отца и гетерозиготной матери, происходит гомозиготирование - заболевание протекает тяжело, часть плодов абортируется, часть новорожденных погибает на 1-ом году жизни.

6. У гомозиготной же больной матери будут больными только сыновья, дочери будут носителями.

Примеры: гемофилия А,В; дальтонизм, сцепленный с полом ихтиоз агаммаглобулинемия –болезнь Бруттона, недостаток Г-6-ФДГ, синдром Леша-Нихана - редкая аномалия метаболизма пуринов, связанная с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (тяжелая гиперурикемия, неврологические расстройства, подагрические узлы, идиотия, неукротимое стремление к самоповреждениям - откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка).

4 . Формы взаимодействия аллельных генов. Плейотропное действие гена. Множественный аллелизм.

5 . Взаимодействие неаллельных генов, их виды.

6 . Закономерности наследования признаков по г.Менделю. Менделирующие признаки у человека.

7 . Типы наследования признаков, их характеристика. Экспрессивность и пенетрантность.

Х-сцепленное наследование

9. Наследование групп крови системы ab0 у человека

10. Резус-фактор. Резус-конфликт. Резус - несовместимость.

Резус-несовместимость крови

11. Современные методы генетических исследований.

12. Хромосомные болезни. Их классификация, диагностика.

Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

13. Генные болезни у человека. Их классификация, диагностика.

Классификация

14. Цитогенетический метод при генетическом анализе наследственного аппарата человека

15. Цитогенетическая и фенотипическая характеристика больных с синдромом Дауна. Диагностика.

16. Цитогенетическая и фенотипическая характеристика больных с синдромом Шерешевского-Тернера. Диагностика. Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия х-хромосомы).

17. Цитогенетическая и фенотипическая характеристика больных с синдромом Клайнфельтера. Диагностика. Синдром Клайнфельтера - генетическое заболевание.

Симптомы синдрома Клайнфельтера

Диагностика синдрома Клайнфельтера

18.Человеческие популяции, факторы их подразделённости. Генофонд популяций.

19. Биологические факторы динамики генофонда популяций.

20.Социально-демографические факторы динамики генофонда популяций.

21.Генетический груз популяций, определение его величины по уравнению Харди -Вайнберга.

22.Клинико-генеалогический метод, его использование при

23.Биохимический метод, его сущность, возможности применения при медико-генетическом консультировании.

24.Близнецовость у человека, критерии определения идентичности близнецов. Близнецовый метод в генетическом анализе.

25. Дерматоглифический метод, его сущность и возможности использования при генетическом анализе.

26.Молекулярно-генетический метод, его современные возможности и перспективы использования в медицине.

27.Гибридологический анализ, его использование в генетических исследованиях.

28. Половой диморфизм у человека, его генетическая и фенотипическая характеристика.

29.Медико-генетическое консультирование, его задачи, организация. Медико-генетическое консультирование

30. Инбридинг (случайный, неслучайный, тотальный) , его роль как фактор изменения генофонда популяции.

31. Естественный отбор, определение его величины в человеческих популяция.

32. Хромосомный мозаицизм, его формирование, фенотипическое проявление у человека. Фенокопии, их сущность.

8. Понятие "сцепление" генов. Х-сцепленное наследование признаков у человека.

Явление, в основе которого лежит локализация генов в одной хромосоме. Сцепление генов впервые обнаружено в 1906 У. Бэтсоном и Р. Пеннетом в опытах по скрещиванию душистого горошка. Позднее сцепление генов было детально исследовано Т. Морганом с сотрудниками в экспериментах с дрозофилой. Сцепление генов выражается в том, что аллели сцепленных генов, находящиеся в одной группе сцепления, имеют тенденцию наследоваться совместно. Это приводит к образованию у гибрида гамет преим. с «родительскими» сочетаниями аллелей. Для обозначения сцепления генов используют символы АВ/ав или АВ/Ab сцепление доминантных (или рецессивных) аллелей друг с другом АВ/ав наз. фазой сцепления, а сцепление доминантных аллелей с рецессивными Ав/аВ - фазой отталкивания. В обоих случаях сцепление генов приводит к более низкой частоте особей с «неродительскими», рекомбинантными сочетаниями признаков, чем ожидается при независимом наследовании признаков. При полном сцеплении генов образуются только два типа гамет (с исходными сочетаниями сцепленных генов), при неполном - и новые комбинации аллелей сцепленных генов. Неполное сцепление генов- результат кроссинговера между сцепленными генами, поэтому полное сцепление генов возможно у организмов, в клетках которых кроссинговер в норме не происходит (напр., половые клетки самцов дрозофилы). Т. о., полное сцепление генов является скорее исключением из правила неполного сцепления генов. Кроме того, полное сцепление генов может имитироваться явлением плейотропии. В некоторых случаях в мейозе регулярно происходит неслучайное расхождение негомологичных хромосом к одному полюсу, что приводит к образованию гамет преим. с определенными сочетаниями аллелей несцепленных между собой генов. Разные пары генов в пределах одной группы сцепления характеризуются различной степенью сцепления в зависимости от расстояния между ними. Чем больше расстояние между генами в хромосоме, тем меньше сила сцепления между ними и чаще образуются рекомбинантные типы гамет. Изучение сцепления генов и сцепленного наследования признаков послужило одним из подтверждений хромосомной теории наследственности и исходным толчком анализа и разработки теории кроссинговера.

Х-сцепленное наследование

Так как Х-хромосома присутствует в кариотипе каждого человека, то и признаки, наследуемые сцеплено с Х-хромосомой, проявляются у представителей обоих полов. Женщины получают эти гены от обоих родителей и через свои гаметы передают их потомкам. Мужчины получают Х-хромосому от матери и передают ее своему потомству женского пола.

Различают Х-сцепленное доминантное и Х-сцепленное рецессивное наследование. У человека Х-сцепленный доминантный признак передается матерью всему потомству. Мужчина передает свой Х-сцепленный доминантный признак лишь своим дочерям. Х-сцепленный рецессивный признак у женщин проявляется лишь при получении ими соответствующего аллеля от обоих родителей. У мужчин он развивается при получении рецессивного аллеля от матери. Женщины передают рецессивный аллель потомкам обоих полов, а мужчины - только дочерям.

При Х-сцепленном наследовании возможен промежуточный характер проявления признака у гетерозигот.

Y-сцепленные гены присутствуют в генотипе только мужчин и передаются из поколения в поколение от отца к сыну.

Данная брошюра содержит информацию о том, что такое Х-сцепленное наследование и каким образом наследуются Х-сцепленные заболевания.

Что такое гены и хромосомы?

Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.

Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК

Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей - 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.

Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 - самая большая. Две последние хромосомы - половые.

Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома. В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая - от отца. В норме у мужчин присутствуют одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома - от отца. Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.

Иногда в одной копии гена возникает изменение (мутация), которое нарушает нормальную работу гена. Такая мутация может привести к развитию генетического (наследственного) заболевания, так как измененный ген не передает нужную информацию для организма. Х-сцепленные заболевания обусловлены изменениями в генах Х-хромосомы.

Что такое Х-сцепленное наследование?

Х-хромосома содержит многие из генов, которые очень важны для роста и развития организма. Y-хромосома намного меньше по размеру и содержит меньше генов. Как известно, у женщин две Х-хромосомы (ХХ), поэтому в случае, если одна копия гена на Х-хромосоме изменена, то нормальная копия на второй Х-хромосоме может компенсировать функцию измененной. В этом случае женщина, как правило, является здоровой носительницей Х-сцепленного заболевания. Носителем называют человека, у которого отсутствуют признаки заболевания, но имеется измененная копия гена. В некоторых случаях у женщин могут присутствовать умеренно выраженные проявления заболевания.

У мужчин присутствуют одна Х и одна Y хромосомы, поэтому в случае, когда одна копия гена на Х-хромосоме изменена, нормальная копия гена для компенсации функции отсутствует. Это означает, что такой мужчина будет болен. Заболевания, которые наследуются вышеописанным образом, называются Х-сцепленными рецессивными. Примерами таких заболеваний являются гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна и синдром фрагильной Х-хромосомы.

Х-сцепленное доминантное наследование

Большинство Х-сцепленных заболеваний являются рецессивными, однако в редких случаях Х-сцепленные заболевания наследуются как доминантные. Это означает, что если у женщины будет одна измененная и одна нормальная копии гена, то этого будет достаточно, чтобы заболевание проявилось. Если мужчина унаследовал измененную копию гена Х-хромосомы, то у него проявится заболевание, так как у мужчин только одна Х-хромосома. У больных женщин вероятность рождения больного ребенка составляет 50% (1 из 2), и она одинакова для дочерей и сыновей. У больного мужчины все дочери будут больны, а все сыновья будут здоровы.

Каким образом наследуются Х-сцепленные заболевания?

Если у женщины-носительницы сын, то она может ему передать либо Х-хромосому с нормальной копией гена, либо Х-хромосому с измененной копией гена. Таким образом, каждый сын имеет шанс 50% (1 из 2) унаследовать измененную копию гена и заболеть. В то же время существует такой же шанс - 50% (1 из 2), что сын унаследует нормальную копию гена, и в этом случае у него не будет заболевания. Эта вероятность одинакова для каждого сына (Рис. 3).

Если у женщины-носительницы дочь, она передаст либо Х-хромосому с нормальной копией гена, либо Х-хромосому с измененной копией. Таким образом, каждая дочь имеет шанс 50% (1 из 2) унаследовать измененную копию гена, в этом случае она будет носительницей, как и ее мать. С другой стороны, существует такой же шанс - 50% (1 из 2), что дочь унаследует нормальную копию гена, и в этом случае она будет здорова и не будет являться носительницей (Рис. 3).

Рисунок 3: как Х-сцепленные рецессивные заболевания передаются от женщин-носительниц

Рисунок 4: как Х-сцепленные рецессивные заболевания передаются от больных мужчин

Если у мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием, дочь, то он всегда передаст ей измененную копию гена. Это связано с тем, что у мужчин есть только одна Х-хромосома, и они всегда передают ее своим дочерям. Таким образом, все его дочери будут носительницами (Рис. 4). Как правило, дочери здоровы, но у них есть риск рождения больных сыновей.

Если у мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием, сын, то он никогда не передаст ему измененную копию гена. Это связано с тем, что мужчины всегда передают своим сыновьям Y-хромосому (если же они передают Х-хромосому, у них будет дочь). Таким образом, все сыновья мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием,будут здоровы (Рис. 4).

Что происходит в том случае, если пациент является первым в семье, у кого выявлено данное заболевание?

Иногда ребенок с Х-сцепленным генетическим заболеванием может быть первым в семье, у кого выявлено данное заболевание. Это может объясняться тем, что в сперматозоиде или яйцеклетке, из которых развился данный ребенок, произошла новая мутация (изменение) в гене. В этом случае ни один из родителей ребенка не будет носителем заболевания. Вероятность рождения у этих родителей другого ребенка с таким же заболеванием очень мала. Однако, больной ребенок, у которого появился измененный ген, в будущем может передать его своим детям.

Тест на определение носительства и пренатальная диагностика (тест во время беременности)

Для людей, у которых есть семейный анамнез Х-сцепеленного рецессивного наследственного заболевания, существует несколько возможностей для обследования. Анализ на выявление носительства может быть проведен у женщин с целью определения, являются ли они носительницами мутаций (изменений) в определенном гене Х-хромосомы. Эта информация может оказаться полезной при планировании беременности. Для некоторых Х-сцепленных заболеваний возможно проведение пренатальной диагностики (то есть, диагностики во время беременности) для определения, унаследовал ли ребенок заболевание (более подробная информация представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез»).

Другие члены семьи

Если кто-то в Вашей семье болен Х-сцепленным заболеванием или является носителем, возможно, Вы захотите обсудить это с другими членами Вашей семьи. Это предоставит возможность женщинам в Вашей семье, при желании, пройти обследование (специальный анализ крови) для определения, являются ли они носительницами заболевания. Эта информация также может быть важна для родственников при диагностике заболевания. Это может быть особенно важно для тех родственников, у которых есть или будут дети.

Некоторым людям может оказаться сложно обсуждать свое генетическое заболевание с другими членам семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками.

Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.

Что важно помнить

• Женщины-носительницы Х-сцепленного заболевания имеют вероятность 50% передать своим детям измененную копию гена. Если измененную копию от матери наследует сын, то он будет болен. Если измененную копию от матери наследует дочь, то она будет носительницей заболевания, как и ее мать.
• Мужчина с Х-сцепленным рецессивным заболеванием всегда передает измененную копию гена своей дочери, и она будет носительницей. Однако, если это Х-сцепленное доминантное заболевание, то его дочь будет больна. Мужчина никогда не передает измененную копию гена своему сыну.
• Измененный ген нельзя исправить - он остается измененным на всю жизнь.
• Измененный ген не заразен, например, его носитель может быть донором крови.
• Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть генетическое заболевание. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.