Основные положения фагоцитарной теории. Теории иммунитета. Разработка теорий иммунитета. Фагоцитарная теория иммунитета. И. Мечников. Так, благодаря усилиям двух поколений японских исследователей была реализована идея Мечникова в жизнь и создан продукт, к

Иммунитет -- это защитно-приспособительная реакция организма против различных болезнетворных агентов. В обычном понимании имеется в виду иммунитет к инфекционным болезням. Наука, изучающая иммунитет, называется иммунологией, а реакции сопровождающие выработку иммунитета, -- иммунологическими реакциями. И.И. Мечников так определил иммунитет: «Под невосприимчивостью к заразным болезням надо понимать общую систему явлений, благодаря которым организм может выдерживать нападение болезнетворных микробов».

Различают иммунитет видовой и приобретенный. Видовой иммунитет составляет свойство данного вида животных и передается по наследству. Например, животные не болеют корью, тифами и некоторыми другими болезнями, а человек не болеет многими инфекциями, которыми поражаются животные (чума рогатого скота, собачья чума и др.).

Видовой иммунитет может быть абсолютным и относительным.

Обладая абсолютным иммунитетом, ни животное, ни человек, ни при каких обстоятельствах не заболевают данной болезнью. Так, собаки никогда не болеют корью и другими инфекциями, наблюдающимися у человека. Однако птицы, при обычных условиях не заболевающие сибирской язвой, могут заболеть ею при ослаблении организма в результате охлаждения, голодания и других причин. Следовательно, они обладают относительным иммунитетом к сибирской язве.

В развитии относительного иммунитета большое значение имеют благоприятные социальные условия, а также приобретенные свойства организма, развившиеся в нем путем взаимосвязи с окружающей средой (например, закаливание организма физкультурой).

Приобретенный иммунитет вырабатывается у человека в течение его жизни, обычно после какого-либо инфекционного заболевания.

Осенью 1882 года Мечников вместе с женой Ольгой Николаевной Белокопытовой, другом и помощником во всех делах, уехал в Мессину, где сделал свое наиболее известное открытие.

Однажды, когда Мечников наблюдал под микроскопом за подвижными клетками (амебоцитами) личинки морской звезды, ему пришла в голову мысль, что эти клетки, захватывающие и переваривающие органические частицы, не только участвуют в пищеварении, но и выполняют в организме защитную функцию. Это предположение Мечников подтвердил простым и убедительным экспериментом. Введя в тело прозрачной личинки шип розы, он через некоторое время увидел, что амебоциты скопились вокруг занозы. Клетки, которые либо поглощали, либо обволакивали инородные тела ("вредных деятелей"), попавшие в организм, Мечников назвал фагоцитами, а само явление - фагоцитозом. В следующем, 1883 году, Мечников сделал на съезде естествоиспытателей и врачей в Одессе доклад "О целебных силах организма". Последующие 25 лет жизни он посвятил развитию фагоцитарной теории иммунитета. Для этого он обратился к изучению воспалительных процессов, инфекционных заболеваний и их возбудителей - патогенных микроорганизмов. "До этого зоолог - я сразу сделался патологом", - писал Мечников. Работая над фагоцитарной теорией, Мечников вместе с тем в 1884 и 1885 годах выполнил ряд исследований по сравнительной эмбриологии, считающихся классическими.

До Мечникова господствовало представление о ведущей роли в иммунитете микробов и других чужеродных тел.

Мечников в многочисленных опытах выяснил огромную, подчас ведущую роль макроорганизма в его борьбе с инфекциями. Он поставил многочисленные опыты, чтобы изучить процесс возникновения невосприимчивости у кроликов к микробу свиной холеры, к возбудителю краснухи свиней, к возбудителю сибирской язвы у голубей и крыс, у морских свинок -- к вибриону Мечникова и т. д. Во всех случаях доказано решающее значение фагоцитоза в процессе освобождения организма от проникших в него микробов.

Таким образом, ученый убедительно показал, что активные клетки организма -- лейкоциты в результате своего взаимодействия с микробами или с их продуктами -- токсинами или, наконец, с другими неживыми чужеродными телами специфически изменяют характер и направление своей активности, «меняют свою реактивность». Образно выражаясь, они мобилизуют свои силы и меняют уровень напряжения и активности в соответствии с особенностями и силой «вражеского нападения». «Реакция фагоцитарных клеток, -- писал Мечников, -- совершается вследствие их чувствительности».

У своего друга А.О. Ковалевского Мечников увидел в аквариуме лаборатории тусклых дафний. При изучении выяснилось, что они заполнены спорами грибка Monospora bicuspidata.

Мечников организовал экспериментальное воспроизведение этого факта и наблюдал, как иглообразные споры грибка, словно иголки, проходят через стенки пищеварительного тракта и проникают в полость тела дафнии.

Как же будет «защищаться» раненая дафния против проникших в нее врагов?

Микроскоп дает возможность наблюдать, как разыгрываются «драматические события» в теле рачка-дафнии. Прежде всего, лейкоциты, циркулирующие в большом количестве в теле дафний, совершают «бурный» натиск на «непрошеных гостей». Вокруг каждой споры грибка, как ранее вокруг занозы в личинке морской звезды, скапливаются лейкоциты. Они обволакивают и изолируют каждую спору. Но этого мало. Ведь споры грибка -- не стекло. Лейкоциты дафнии заглатывают их путем внутриклеточного пищеварения, и от спор не остается и следа. Поле битвы очищено. Убирать трупы врагов, по остроумному выражению ученика и продолжателя Мечникова, Безредка, не приходится.

Дафния «победила» споры грибка, хотя она тоже микроскопична. Ранее мутная, она светлеет и снова «здравствует» до очередной инфекции. Но этот счастливый для дафнии исход бывает не всегда. Если вражеских сил (в данном случае спор грибков) окажется больше, чем их могут одолеть образующиеся в теле дафнии лейкоциты, то те споры, которые не заглочены лейкоцитами, успевают прорасти в грибки, и общая инфекция приводит к гибели дафнии.

Таков образный пересказ, близкий к изложению самого Мечникова и его ближайших продолжателей о нескольких интересных экспериментальных эпизодах. Но именно эти эпизоды помогли Мечникову раскрыть ход процессов, лежащих в основе его бессмертного учения о фагоцитозе. Глубоко плодотворное значение фагоцитарной теории прежде всего в том, что закономерности, рассмотренные нами в двух предыдущих экспериментах, подтверждаются в основных чертах на высших животных и на человеке.

Значение в медицине

Велико значение этой теории в медицине. Она по-новому раскрывает сущность воспалительных процессов, как защитных приспособлений организма, лежит в основе борьбы с инфекциями, объясняет рассасывание тканей при явлениях регенерации и т.д.

В Стокгольме в 1908 году Мечников получил Нобелевскую премию за открытия в области иммунитета. Премию за фагоцитарную теорию иммунитета Мечников разделил с выдающимся немецким ученым Эрлихом, который разрабатывал гуморальную теорию иммунитета. Этим как бы подчеркивалось, что обе теории взаимно дополняют одна другую.

Мечников, мысленно оглядываясь на годы изнурительной борьбы, которую ему пришлось вести «в условиях недоверия и жесткой критики», язвительно сказал, что воспоминания о Bipinnaria с занозой, окруженной со всех сторон подвижными клетками, и о дафниях с кровяными шариками, пожирающими колючие споры инфекционных микробов, поддерживали в нем надежду, что его идеи избегнут поражения. История блистательно оправдала его надежды. Учение о фагоцитозе вошло в золотой фонд науки.

Современные исследования о роли вирусных факторов в развитии злокачественных опухолей обязывают с большим вниманием отнестись к этой ценной мысли гениального в своей прозорливости ученого.

“Исследовать – это видеть то, что видят все, и думать так, как не думает никто другой”

Г. Селье

В 19 веке в области естествознания были совершены три фундаментальных открытия – закон сохранения веществ и энергии М.И. Ломоносова, клеточная теория Вирхова, и происхождение видов путем естественного отбора.

Не менее гениальное открытие – это клеточная теория иммунитета, которая была создана И.И. Мечниковым в декабре 1882 года. Понадобилось больше 18 лет трудной и напряженной работы, чтобы создать эту теорию. Что же послужило толком к развитию фагоцитарной теории?

В 1865 году Мечников обнаружил у ресничного червя планарии внутриклеточное пищеварение. Сравнивая этот способ пищеварения с питанием у высших инфузорий, он увидел в этом акте лишнее доказательство генетической связи между червями и простейшими. Это был первый шаг к созданию теории фагоцитов. На основании наблюдений был сделан следующий вывод:

“Предшественник многоклеточных организмов должен представлять собой скопление клеток, способных к внутриклеточному пищеварению”. Мечников утверждал, что первичный многоклеточный организм “автономен” и без наличия пищеварительной полости, представляет собой конгломерат клеток, способных к внутриклеточному пищеварению. Сначала такой организм Мечников назвал – паренхимеллой, а позднее назвал – фагоцителла, подчеркнув тем самым его функцию – фагоцитоз, т.е. способность захватывать и внутриклеточно переваривать чужеродные частицы.

На основе этого Мечников делает вывод: внутриклеточное пищеварение – универсально. Но если у низших животных оно выполняет пищеварительную функцию, то у высших “способен на большее” - на защиту от инфекции.

В течение 18 лет Мечников работает над теорией фагоцитоза, и в 1882 году наступает его звездный час, он открывает явление фагоцитоза.

Сам Мечников описывает это явление так: “Работая с микроскопом и наблюдая за жизнью подвижных клеток у прозрачной личинки морской звезды, меня сразу осенила мысль. Мне пришло в голову, что подобные клетки должны служить в организме для противодействия вредителям организма. Я сказал себе, что по всей видимости заноза, вставленная в тело личинки морской звезды, не имеющей ни сосудистой, ни нервной системы, должна в короткое время окружиться налезшими на нее подвижными клетками, подобно тому, как это наблюдается у человека занозившего себе палец”. Мечников проделал этот опыт и на утро увидел, что лейкоциты человека и неподвижные фагоциты морской звезды эмбриологически гомологичны, т.к. происходят из мезодермы. Отсюда Мечников делает вывод, что лейкоциты выполняют защитную функцию. Болезнь рассматривается как борьба между патогенными микробами и фагоцитами.

Основоположник учения о стрессе канадский биохимик и патолог Ганс Селье писал: “Исследовать – это видеть то, что видят все, и думать так, как никто другой”. Это определение применимо к Мечникову. До Мечникова явление фагоцитоза видели многие, но осмыслить это явление они не могли. А Мечников понял, что он столкнулся не с частым фактом, а с глубинной общебиологической проблемой.

В этом особенность гения – он думает так, как до него никто не думал.

Великому Луи Пастеру принадлежат слова: “Случай приходит на помощь к тому, кто его ищет”. Казалось бы, произошло какое-то озарение, произошла случайная находка, но к этой находке Илья Ильич шел почти два десятилетия, занимаясь проблемами внутриклеточного пищеварения.

Открыв фагоцитарную теорию, ученый и не предполагал, каких упорных трудов будет стоить борьба за ее признание. Не так все было гладко. Зарубежные и отечественные микробиологи начали нападать на фагоцитарную теорию. И даже ученик Мечникова Гамалея писал: “…история фагоцитаризма – это целый ряд разочарований:

первое разочарование – это открытие химических вакцин,

второе разочарование – это открытие бактерицидных свойств крови,

третье разочарование – это открытие антитоксинов и серотерапии”.

Почему же ученые отвергали фагоцитарную теорию?

Объяснялось это тем, что в конце 19 века получили быстрое развитие микробиология и иммунология. Все были заняты разрабатыванием средств для борьбы с инфекциями. Были обнаружены в крови человека антитела против микробов, проникших в организм. В это же время была создана противодифтеритная сыворотка. Таким образом, на первое место вышла гуморальная теория.

Мечников не отвергает гуморальную теорию, а наоборот, стремится объединить две теории. И сейчас доказано, что антитела – результат деятельности иммунокомпетентных клеток. Иначе говоря, “клеточный иммунитет лежит в основе гуморального иммунитета”.

25 лет понадобилось Мечникову для полного признания фагоцитарной теории иммунитета. Сдались его непримиримые враги – Кох, Бутнер, Беринг.

В 1908 году Нобелевский комитет за исследования в области иммунитета присудил Мечникову и его другу Эрлиху Нобелевскую премию. Гуморальная и фагоцитарная теории объединились. Но окончательно проблема прояснилась в середине 20 века, когда австралийский ученый Макфарлан Бёрнет создал общепризнанную селекционно-клональную теорию образования антител, по которой гуморальный иммунитет производный от клеточного.

Настоящий бой противникам И.И. Мечников дал на международном гигиеническом конгрессе в Будапеште. Ученик Пастера и близкий друг Мечникова Эмиль Ру так вспоминал об этом конгрессе на семидесятилетии Ильи Ильича: “До сих пор я так и вижу Вас на будапештском конгрессе 1894 года, возражающим Вашим противникам: лицо горит, глаза сверкают, волосы спутались, Вы походили на демона науки, но Ваши слова, Ваши неопровержимые доводы вызывали рукоплескание аудитории. Новые факты, сначала казавшиеся в противоречии с фагоцитарной теорией, вскоре приходили в стройное сочетание с нею. Она оказалась достаточно широкой, чтобы примирить сторонников гуморальной теории с защитниками клеточной…”

Одну из первых, достаточно обоснованных экспериментально научных теорий выдвинул на рубеже XIX и XX веков И. И. Мечников. Одной из основных причин старения он считал отравление организма особыми ядами-токсинами, продуктами гнилостного распада, происходящего в кишечнике. Токсины, всасываясь в кровь, вызывают отравление организма. Хроническая интоксикация способствует старению. Ученный предложил вводить в организм молочнокислые бактерии, ослабляющие гнилостные процессы в толстом кишечнике.

Экспериментальные и клинические наблюдения, проведенные самим И.И. Мечниковым и его учениками на существовавшем в то время научном уровне, подтвердили многие положения этой теории, утверждавшей, в частности, и вредность воздействия на организм ядов, поступающих извне: алкоголя, никотина, солей тяжелых металлов и др.

Дальнейшие исследования, проведенные уже в 20-30-е годы нашего столетия, показали, что роль кишечной микрофлоры как главного фактора в развитии процессов старения была несколько преувеличена. Но, не смотря на это, труды И.И. Мечникова явились мощным стимулом к дальнейшему изучению этой проблемы.

Сегодня у медиков нет сомнения в том, что токсические вещества, вызывающие загрязнение окружающей среды и попадающие в пищевые продукты, воду, воздух, а затем внутрь организма, могут вызывать преждевременное старение. Так же актуальна и теория выдвинутая Мечниковым о самоотравлении организма.

Повреждение генетического аппарата клетки под действием химических и физических факторов

Генетический аппарат клетки (ДНК) - самая хрупкая и самая уязвимая ее часть. Не зря ДНК «запрятана» в ядро клетки, да еще и заключена в оболочку хромосом.

Мы находимся в окружении огромного количества химических и физических агентов, повреждающих ДНК, от которых не можем себя оградить. Выхлопные газы, нитраты, нитриты, пестициды и гербициды - вот далеко не полный перечень химических веществ, которые постоянно попадают в наш организм извне и повреждают генетический аппарат. Мало того, сам организм наш вырабатывает большое количество токсичных соединений, способных оказать повреждающее воздействие. Свободные радикалы, продукты азотистого обмена, продукты интоксикации из кишечника - вот далеко не полный перечень того, что повреждает наш наследственный аппарат.

Физических повреждающих агентов ничуть не меньше, чем химических: электромагнитные поля, радиоактивное облучение, рентгеновские лучи, положительные аэроионы, высокие температуры - вот далеко не полный перечень физических повреждающих факторов. Даже нормальная температура человеческого тела - 36,6°С, температура наиболее оптимальная для протекания всех биохимических реакций в организме оказывает повреждающее воздействие на белковые молекулы, и, в первую очередь, на ДНК, как на самую нежную структуру. Не зря в процессе эволюции половые железы мужчин были выведены из брюшной полости наружу. Температура яичек у мужчин на 2-3° ниже температуры в брюшной полости. Более низкая температура в половых железах помогает уменьшить повреждение воздействия тепла на ДНК половых клеток.

Женские половые клетки (в яичниках) помещаются в брюшной полости. Поэтому с возрастом в женских половых клетках накапливается намного больше повреждений ДНК, чем в мужских. Отсюда можно уже сделать вывод, что для здорового потомства возраст матери имеет намного большее значением, чем возраст отца.

Повреждение ДНК под действием химических и физических агентов не является, однако, совсем уж фатальным. В процессе эволюции возникли и закрепились процессы репарации (восстановления) поврежденной ДНК. 98% всех повреждений ДНК устраняется самой же клеткой. Существуют специальные ферменты, «вырезающие» из ДНК поврежденный участок. Затем на месте вырезанного участка с помощью других ферментов выстраивается новый, аналогичный удаленному. Поврежденная же часть ДНК выводится из организма.

Если процесс репарации не закончен до того, как клетке вступает в фазу деления, то во время деления она может погибнуть, т.к. одноцепотчатая структура разделившейся молекулы

ДНК имеет пустой участок и в этом месте удвоение молекулы ДНК произойти не может. Как видим, ДНК сама себя «Ремонтирует», Процесс этого текущего ремонта, как, впрочем, и любой другой процесс находится под контролем соответствующих генов. С возрастом, по мере исчерпания генетического потенциала клеток, таких репарирующих (восстанавливающих) генов становится все меньше и меньше. Процесс репарации ДНК. Таким образом, постепенно затухает и это вносит свой вклад в старение и гибель клетки. Исследованные долгожителя помимо всего прочего отличаются высокой способностью ДНК к репарации после различных повреждений. Пионерами теории спонтанного повреждения ДНК были американские ученые Мэррат (теория накопления ошибок) и Бьеркстен (теория поперечных ошибок спиральных сшивок спиральных нитей). В нашей стране классические труды, посвященные повреждениям и репарации ДНК, были написаны Фролькисом В.В.

Пастер

Во второй половине XIX века было выдвинуто множество гипотез о том, как работают вакцины. Например, Пастер и его последователи предложили теорию «истощения». Подразумевалось, что введенный микроб поглощает в организме «нечто», пока его запасы не иссякнут, после чего микроб погибает.

Теория «пагубного препятствия» предполагала, что введенные микробы производят некие вещества, которые мешают их собственному развитию. Но обе теории опирались на одну и ту же ложную предпосылку, будто организм не играет в работе вакцины никакой роли и пассивно наблюдает со стороны за тем, как микробы сами роют себе яму.

Обе теории были забыты с появлением новых данных и новых вакцин, а вскоре эпохальная работа двух ученых не только позволила по-новому осмыслить этот процесс, но и создала новое поле научной деятельности и принесла обоим в 1908 г. Нобелевскую премию.

Илья Мечников: открытие иммунной системы

Истоки эпохального озарения русского микробиолога Ильи Мечникова восходят к 1882 г., когда он провел переломный эксперимент, в ходе которого отметил, что некоторые клетки обладают способностью мигрировать сквозь ткани в ответ на раздражение или повреждение.

Более того, эти клетки способны окружать, поглощать и переваривать другие субстанции. Этот процесс Мечников назвал фагоцитозом , а клетки - фагоцитами (от греч.phagos «пожиратель» + cytos «клетка»).

Изначально была выдвинута версия, что функция фагоцитоза - обеспечивать клетки питательными веществами. Однако Илья Мечников заподозрил, что эти клетки не просто собрались на воскресный пикник. Его подозрение подтвердилось в ходе полемики с Робертом Кохом, который в 1876 г., наблюдая за сибирской язвой, интерпретировал увиденное как вторжение возбудителей болезни в белые кровяные тельца.

Мечников взглянул на этот процесс иначе и предположил, что не бактерии сибирской язвы вторгаются в белые кровяные тельца, а наоборот, тельца окружают и поглощают бактерии.

Мечников понял, что фагоцитоз - инструмент защиты, способ взять в плен и уничтожить захватчика. Проще говоря, он обнаружил краеугольный камень величайшей загадки организма - его иммунной системы , обеспечивающей защиту от заболеваний.

В 1887 г. Мечников классифицировал фагоциты на макрофаги и микрофаги и, что не менее важно, сформулировал основной принцип работы иммунной системы.

Чтобы функционировать надлежащим образом, сталкиваясь с незнакомыми явлениями в организме, иммунная система задает очень простой, но в то же время исключительно важный вопрос: «свое» или «не свое»?

Если «не свое» (а значит, впереди вирус натуральной оспы , бактерия сибирской язвы или дифтерийный токсин , иммунная система начинает атаку.

Теория Пауля Эрлиха раскрывает загадку иммунитета

Переломное открытие Пауля Эрлиха было, как и многие другие, связано с развитием техники, которое позволило миру увидеть то, что ранее было тайной. Для Эрлиха таким средством стали красители - химические составы для окрашивания клеток и тканей, позволившие обнаружить новые подробности их строения и функционирования.

В 1878 г., когда Эрлиху было всего 24 года, с их помощью он смог описать несколько видов клеток иммунной системы, в том числе разные типы белых кровяных телец. В 1885 г. эти и другие находки подтолкнули молодого ученого к размышлениям над новой теорией питания клеток.

Пауль Эрлих предположил, что «боковые цепи» на внешней стороне клеток - сегодня мы называем их клеточными рецепторами - могут прикрепляться к определенным веществам и переносить их внутрь клетки.

Заинтересовавшись иммунологией, Пауль Эрлих задумался, может ли теория рецепторов объяснить принцип работы сывороток против дифтерии и столбняка. Как мы уже знаем, Беринг и Китасато обнаружили, что зараженное дифтерийными бактериями животное начинает вырабатывать антитоксин и его можно выделить и использовать в качестве защиты от болезни для других организмов.

Выяснилось, что эти «антитоксины» на самом деле являются антителами - специфическими белками, которые производят клетки, чтобы найти и нейтрализовать дифтерийный токсин.

В ходе новаторских опытов с антителами Эрлих размышлял о том, может ли теория рецепторов объяснить механизм действия антител. И вскоре он пришел к эпохальному озарению.

Изначально в рамках своей теории боковых цепей Эрлих предположил, что клетка обладает большим количеством разнообразных внешних рецепторов, каждый из которых прикрепляется к определенному питательному веществу. Позже он развил эту мысль и предположил, что вредоносные субстанции - бактерии и вирусы - могут имитировать питательные вещества и также прикрепляться к специфическим рецепторам. То, что происходит дальше, согласно гипотезе Эрлиха, объясняет, как клетки вырабатывают антитела против чуждого микроорганизма.

Когда вредоносная субстанция прикрепляется к нужному рецептору, клетка получает возможность определить ее ключевые характеристики и начинает вырабатывать большое количество новых рецепторов, идентичных тому, который прикреплен к захватчику. Затем эти рецепторы отделяются от клетки и становятся антителами - высокоспецифическими белками, способными отыскивать вредоносные субстанции, прикрепляться и деактивировать их.

Теория Эрлиха наконец объяснила, как специфические чужеродные вещества, попав в организм, распознаются клетками и провоцируют их на выработку специфических антител, которые преследуют и уничтожают захватчика.

Красота этой теории в том, что она объясняет, как организм производит антитела против конкретных болезней и вырабатываются ли они в ответ на предшествующее заболевание, вариоляцию или вакцинацию .

Разумеется, кое в чем Эрлих ошибался. Например, позже выяснилось, что не все клетки способны прикрепляться к захватчикам и вырабатывать антитела. Эту важную задачу выполняет только одна разновидность белых кровяных телец - В-лимфоциты. Более того, потребуется еще не одно десятилетие исследований, чтобы изучить все сложные роли В-клеток и множества других клеток и субстанций иммунной системы.

А сегодня дополняющие друг друга переломные открытия Ильи Мечникова и Пауля Эрлиха считаются двумя краеугольными камнями иммунологии и дают долгожданный ответ на вопрос о принципе работы вакцин.